La cathédrale se situe au cœur du centre-ville historique de Sens, sur une hauteur en surplomb de l'Yonne qui coule à quelques dizaines de mètres à l'ouest. Le fleuve constituait un axe commercial majeur au Moyen Âge, offrant un lien direct avec Paris, siège du pouvoir royal.

Par ailleurs, la situation de Sens, au sud des Foires de Champagne et au Nord de la vallée du Rhône, lui offre une richesse croissante au fil des siècles.

De 1166 à 1170, Thomas Becket Archevêque de Canterbury en conflit avec le Roi d'Angleterre Henri II réside à Sens dans une maison à proximité de la Cathédrale. Aujourd'hui disparue une plaque mentionne son emplacement à l'angle de la rue de Brennus et de la Place Drapés.

Le 27 mai 1234, Saint Louis se marie dans la cathédrale avec Marguerite de Provence. Il y prend en 1237 possession des reliques de la passion du Christ en s'embarquant avec elles sur l'Yonne et la Seine jusqu'à l'Île de la Cité à Paris.