Alors que le sud-est de la Gaule était une terre burgonde, le roi des Ostrogoths Théodoric le Grand fait la conquête de la région entre la Durance, le Rhône et l’Isère en 510. La commune dépend donc brièvement à nouveau de l’Italie, jusqu’en 526. En effet, pour se réconcilier avec le roi burgonde Gondemar III, la régente ostrogothe Amalasonthe lui rend ce territoire.

Elément culturel très important, une charte communale consulaire fut attribuée à la communauté à une date antérieure au xiiie siècle. Elle est confirmée par les comtes en 121234. Celle-ci préserve de domination seigneuriale, comporte des allègements fiscaux, établit un lien direct avec le comte en échange de fidélité et de missions particulières.

C'est à Sisteron, au couvent des cordeliers, que Raimond-Bérenger V, comte de Provence, signe au xiiie siècle le testament par lequel il attribue le comté de Provence à l'une de ses quatre filles, Béatrice, future femme de Charles d'Anjou, frère de Saint Louis. De là datent les droits des rois de France sur la Provence.

Au Moyen Âge, la ville est une place forte des comtes de Forcalquier au xie siècle, puis propriété des comtes de Provence, elle est pour ces derniers la frontière du nord. Elle reste cependant un lieu de passage important sur la Durance. La ville est le siège d'une baillie dès le xive siècle, érigée en viguerie précocement en 1480.

Léguée en 1483 à Louis XI, la Provence rejoint le royaume de France.